Theo dòng lịch sử, dinh này còn được gọi là Dinh Khâm sai, khi ngày 14-8-1945, người Nhật giao dinh này cho Khâm sai Ðại thần Nguyễn Văn Sâm (của chính quyền bù nhìn Trần Trọng Kim) làm nơi ở và làm việc. Ngày 25-8-1945, Việt Minh cướp chính quyền tại Sài Gòn và nơi này trở thành trụ sở của Ủy ban hành chính lâm thời Nam Bộ. Ngày 10-9, Trung tá B.W. Rose (phái bộ quân sự Anh) chiếm dinh làm trụ sở Phái bộ Ðồng minh tại Viễn Ðông. Rồi viên trung tá này lại bàn giao dinh cho Tướng Lơ Cléc làm trụ sở Cao ủy Cộng hòa Pháp tại Ðông Dương. Ngày 9-1-1950, tại đây đã nổ ra cuộc biểu tình lớn của hơn 6.000 học sinh, sinh viên và giáo chức Sài Gòn, yêu cầu thả ngay những học sinh đã bị bắt trong cuộc biểu tình trước đó. Ðúng 13 giờ chiều cùng ngày, chính quyền của thủ hiến Trần Văn Hữu đã huy động một lực lượng lớn cảnh sát đến đàn áp cuộc biểu tình, bắt giữ 150 người, đánh trọng thương 30 người tại chỗ. Học sinh Trường Pétrus Ký là Trần Văn Ơn đã bị trúng đạn hy sinh. Sự kiện này đã dẫn đến một đám tang khổng lồ tại Sài Gòn ngày 12-1-1950, có hơn 25 nghìn người tham dự. Ngày 7-9-1954, dinh này được Bảo Ðại chọn làm nơi ở và làm việc và đặt tên là dinh Gia Long. Sau khi phế truất Bảo Ðại năm 1955, dinh này được Ngô Ðình Diệm chọn làm dinh Quốc khách, chuyên tiếp các đoàn khách nước ngoài. Ngày 27-2-1962, sau khi dinh Ðộng Lập bị ném bom, Ngô Ðình Diệm dời phủ tổng thống sang đây ở cho đến ngày bị đảo chính và bị sát hại vào tháng 11-1963. Sau năm 1966, dinh này được chính quyền Sài Gòn dùng làm Tối cao Pháp viện cho đến năm 1975.
Sau năm 1975, dinh được trả lại chức năng nguyên thủy của nó và có tên gọi Bảo tàng TP Hồ Chí Minh. Sau đó, phía mặt đường Lê Thánh Tôn cũng được mở làm Nhà triển lãm thành phố. Bảo tàng thành phố đã sưu tầm, giới thiệu hàng trăm cuộc trưng bày chuyên đề về lịch sử hình thành đất và người Nam Bộ, lịch sử hai cuộc kháng chiến oai hùng của dân tộc. Riêng với hệ thống hầm ngầm bí mật, bảo tàng chỉ giới thiệu cho khách tham quan hai phòng của anh em Diệm-Nhu.
