Ðường này đã có từ thời nhà Nguyễn, đầu đường, nơi giáp bờ sông Sài Gòn, đã từng là nơi các vua nhà Nguyễn đến tắm cho nên dân gian gọi là Bến Ngự. Năm 1861, sau khi chiếm Sài Gòn, thực dân Pháp đã đặt tên con đường này là đường số 16 (cùng 25 con đường khác ở Sài Gòn, được đánh số từ 1 đến 26). Ngày 1-2-1865, Ðề đốc La-găng-đi-e, đã đặt tên con đường này là đường Ca-ti-nat, lấy theo tên một chiến hạm đã từng tham gia đánh chiếm Sài Gòn. Ðây là con đường thực dân Pháp xây dựng các cơ quan trung tâm hành chính của bộ máy thuộc địa. Năm 1863, tại khu đất nằm giữa đường Nguyễn Du và Lý Tự Trọng hiện nay, Pháp đã xây dựng dinh Thủy sư đề đốc, cơ quan đầu não của Pháp tại Viễn Ðông. Phía trước dinh (nay là vườn hoa trước Nhà thờ Ðức Bà), có một tháp đồng hồ được dựng lên nên còn gọi Quảng trường đồng hồ. Tháp cao 15 m, đúng 12 giờ, tàu chiến Pháp trên sông Sài Gòn bắn một phát đại bác làm giờ chuẩn. Năm 1864, nha Giám đốc Nội vụ được xây tại góc Ðồng Khởi-Lý Tự Trọng hiện nay. Năm 1880, nhà thờ Ðức Bà được xây trên trục đường chính. Năm 1886, Pháp khởi công xây dựng trụ sở nay là Bưu điện trung tâm TP Hồ Chí Minh. Ở cuối đường Ca-ti-nat thời ấy, còn có một tháp nước cao được xây dựng vào năm 1878, để cung cấp nước uống cho người dân trong vùng (nay là công trường Mê Linh), năm 1921 tháp nước này đã bị phá bỏ. Ngày 1-1-1900, Nhà hát Tây (nhà hát thành phố) được khánh thành trên đường này. Ở con đường 'phồn hoa đô hội' như vậy mà ngay khúc giáp với đường Nguyễn Du hiện nay, Pháp đã cho xây bót Ca-ti-nat (nay là Sở Văn hóa, Thể thao và Du lịch) rộng khoảng 1.000 m2, có 18 xà lim nhỏ, hai xà lim lớn... để giam giữ các chiến sĩ cách mạng. Lúc đông nhất, bót có thể giam giữ đến 800 tù nhân.
Ðầu thế kỷ 20, đường Ca-ti-nat là trung tâm sinh hoạt, giải trí của thành phố thuộc địa đầu tiên của Pháp tại Viễn Ðông. Lúc này, Sài Gòn có khoảng 3.000 người Pháp, trong đó hơn ba phần tư là sĩ quan và viên chức. Hai bên đường Ca-ti-nat, các tiệm may, tiệm giày của người Hoa hoạt động nhộn nhịp. Các cửa hiệu tạp hóa bày bán nhiều loại hàng hóa nhập khẩu, trong nước sản xuất. Các cơ sở thương mại của người Pháp cũng được thành lập từ rất sớm. Sớm nhất là hãng Denis Frère ở ngay đầu đường (nay là cà-phê Ca-ti-nat), đối diện nhà hàng Ma-gie-stic. Sau đó, một cửa hiệu thuốc tây đầu tiên xuất hiện tại Sài Gòn ở góc Ðồng Khởi-Lê Lợi (sau chuyển thành hiệu bánh Gi-vran, nay đã dỡ bỏ). Nổi tiếng nhất trên con đường này là khách sạn Continental, được khánh thành vào năm 1880. Ngay khi đi vào hoạt động nhà hàng-khách sạn này đã trở thành nơi dừng chân của những nhân vật nổi tiếng, quan chức và sĩ quan cao cấp từ chính quốc sang Ðông Dương công cán hoặc du lịch. Sau chiến tranh thế giới lần thứ nhất, khách sạn từng đón tiếp hai nhân vật lừng danh trong giới văn chương thế giới là thi hào Ấn Ðộ Ra-bin-dra-nath Ta-go (Giải Nô-ben văn chương 1913) và nhà văn An-đrê Man-rô, sau là Bộ trưởng Văn hóa Pháp. Sau năm 1954, phòng số 214 của khách sạn là nơi 'đóng đô' của nhà văn Gra-ham Grin. Ông đã sáng tác tác phẩm Người Mỹ trầm lặng ngay tại nơi này. Khách sạn cũng nổi tiếng trong giới truyền thông quốc tế với danh xưng 'Radio Catinat' phổ biến trong những năm 50-60 của thế kỷ trước. Bởi nơi đây là nơi tụ hội báo giới quốc tế để loan đi những tin tức thời sự 'nóng' nhất trong hai cuộc chiến tranh Việt Nam. Còn khách sạn Ma-gie-stic, do chính thương nhân Hui Bon Hoa giàu nhất nhì Sài Gòn xây theo thiết kế của một kiến trúc sư người Pháp. Cạnh đó là rạp hát và sàn nhảy đầu tiên ở Sài Gòn có cùng tên. Gần khách sạn Bông Sen là hiệu bán đĩa hát Me-net-tren, rồi cà-phê Brô-đa, tiếp đến là rạp hát Ê-đen, nhà sách An-be Poóc-te (Xuân Thu), nhà hàng La Pa-gô-đa (Saigontourism)... Trong tương lai, đường Ðồng Khởi vẫn là con đường trung tâm sự phát triển của TP
Hồ Chí Minh. Theo đó, UBND thành phố đã đồng ý về việc xây cầu đi bộ vượt sông Sài Gòn. Cây cầu sẽ bắt đầu từ cuối đường Ðồng Khởi, kết nối với Quảng trường trung tâm khu đô thị Thủ Thiêm.
